焦玉鹏：合成生物学1.0~3.0——合成、内涵及价值的再思考
发表时间：2023-09-25 13:01:42
文章来源：炫佑科技
浏览次数：221
菏泽炫佑科技
焦玉鹏：合成生物学1.0~3.0——合成、内涵及价值的再思考
（报告制作人/分析师：招商证券徐飞飞焦宇鹏）
1.合成生物学1.0~3.0——重新思考合成生物学的定义、内涵和价值
从行业角度来看，合成生物学的概念有待进一步明确，企业进一步分类。
合成生物学的范围被定义为“自下而上、自下而上到基因水平的生命系统（细胞/菌株）的设计和改造，使其能够生产人类所需的产品或执行功能”。 对合成生物学的初步了解。 上述定义也可以帮助我们区分合成生物公司和传统发酵公司。 然而，事实上，上述范围框架并没有区分合成生物学（ ）和代谢工程（ ）。
同样从行业角度来看，我们相信讨论合成生物学背后的意义及其带来的创新将比简单定义一家公司是否是合成生物学公司更有价值。 对于确实有合成生物项目的公司来说，我们关注或者了解它是一家什么样的合成生物公司也很重要。
因此，这里我们进一步明确合成生物学的概念，将合成生物学分为1.0到3.0三个阶段来理解。 该分类不再强调该过程是在细胞内还是在菌株内完成。 分类标准更多的是基于技术能力。 从能否带来变革的角度，对不同阶段合成生物公司的行业价值进行一一分析。
1.1 合成生物学1.0：技术路径符合合成生物学的定义，但比较优势较少。
合成生物学1.0：技术路径符合合成生物学的定义，但不能体现合成生物学生产方法的比较优势。
符合合成生物学1.0特点的企业，其项目从定义上属于合成生物学范围，但不能体现合成生物学生产方式的比较优势，或者目前发展阶段已基本实现对原有生产方式的替代。 对于该公司来说，之前并没有提及合成生物公司，此时确认是合成生物公司。
从其现有的合成生物学项目布局来看，通常比较分散。 从技术角度来看，此类公司更喜欢代谢工程，菌株转化过程不经过DBTL循环。 合成生物学1.0企业的行业逻辑应该更多地关注产品本身的逻辑，而不是思考自己是否应该被贴上合成生物学的标签。
由于原有生产方式的替代工艺已经完成，在产品本身逻辑上能体现合成生物学优势的工艺也比较有限，不会因为“同一个项目”而被认定为合成生物学。此前并未明确提及“研究项目”以提高估值。
合成生物学1.0的例子包括市场稳定的氨基酸品种，例如以梅花生物公司为代表的苏氨酸。 梅花生物目前拥有苏氨酸产能30万吨，约占全球产能的30%。
从技术角度看，梅花生物自2011年起申请了“一种DNA分子及重组质粒与大肠杆菌”专利，通过基因重组、转化，构建高性能苏氨酸发酵菌株，并用于后续发酵生产。 ，路径属于合成生物学路径，但苏氨酸市场本身已经成熟，竞争格局稳定，产品逻辑更具有周期性。
1.2 合成生物学2.0：合成生物学的优势全部体现在生产过程中，管道的价值体现
合成生物学2.0：合成生物学的所有优势都体现在产品生产过程中，替代原有生产方式的过程正在进行中。 符合合成生物学2.0特点的企业通过合成生物学生产方式取得了成本优势。 添加了碳中和的优点后，正在迅速取代原有的生产方式或有强烈的替代预期。
替代后的产品空间以及成本优势实现的难度与产品选型能力/逻辑密切相关。 从技术上讲，项目实施是通过DBTL周期完成的。
因此，合成生物2.0企业的行业逻辑首先会考虑实施项目。 在替换原有方法的过程中，性能预期将会大幅提升。 同时，如果能够验证其在成本等方面具有优势，替代的确定性也比较高。 其实力相对较强，将进一步加大对管道项目的关注。
合成生物学2.0的典型例子和项目是华恒生物的L-丙氨酸，它通过改变底层的反应途径，颠覆了传统化工的成本加成模式。 与传统酶法相比，生产L-丙氨酸的成本降低50%，毛利率提高到50%以上。
成本降低在于传统酶法生产L-丙氨酸的原料是L-天冬氨酸，原料成本较高。 合成生物学方法以葡萄糖为原料，直接改变L-丙氨酸的生产。 酸合成路线不仅体现了绝对的成本优势，还颠覆了其成本加成的定价方式，并加上碳中和（生产过程中不排放二氧化碳）的优势，快速打开市场。
1.3 合成生物学3.0：能够体现合成生物学的平台性，朝着“创造万物”的目标迈进
合成生物学3.0：构建基于合成生物学思维的平台，旨在实现多品类产品，并能够通过合成生物学的供给体现合成生物学的优势或创造新的需求。
合成生物学的更学术定义将强调“生命系统工程”的过程。 工程的背后是模块化和标准化思维的体现，其目的是实现生命系统（细胞或菌株）的“可编程性”。 合成生物学平台得以实现后，将带来广阔的下游应用空间，向“创造万物”迈出一步。 从技术上讲，DBTL循环是贯穿的。
合成生物3.0公司空间巨大，可以给予平台化估值。 当然，平台化的技术要求更高，但从行业角度来看，可能性巨大。 合成生物3.0企业将成为行业前进的主要动力。
基于合成生物学思维构建平台的合成生物学3.0公司已在海外设有分支机构。 由五位混合计算机背景的创始人共同创立，成立之初的目标是“让细胞更容易编程”，而不是专注于某个产品的讨论，并在技术上搭建了一个“++”的技术平台。 我们相信，当平台得到验证后，预期的空间将会打开。
2、如何实现向合成生物学3.0的跨越：从**原理开始
合成生物企业从2.0向3.0的跨越，将极大打开行业下游应用空间，真正实现合成生物学的平台价值。 此时合成生物学3.0的实现仍在进行中。 我们将从企业发展的指导思想和具体技术路径来探讨什么样的合成生物企业能够完成向3.0的跨越。
我们认为，就项目构想而言，必要条件是合成生物公司应从“**原则”出发，指导整个项目流程的完成。
从“**原理”出发，在初始代谢途径的选择和构建中，需要思考通过合成生物学产生的产品真正需要解决什么问题，而不是在进化过程中盲目借鉴自然细胞或菌株。 已实施的代谢途径。 自然细胞或菌株在自然进化过程中的方向并不是面向人类的需要。 因此，借鉴自然途径虽然可以降低菌株构建的难度，但很可能不是人类需求的*优方案，甚至可能难以满足商业化的要求。
因此，我们需要回到解决问题的根本上。 下面将以合成生物生产的成本优势为例，讲解什么是基于成本考虑的“**原则”，以及如何指导PHA的合成生物菌株。 改造和生产。
2.1 以成本优势为导向，合成生物学首要原则是“原子经济”
从成本角度来看，“原子经济”是首要原则。 提高原子利用率可以直接降低原材料成本。 合成生物学过程需要通过一系列酶催化反应来实现。 原子守恒定律是需要遵循的基本物理定律。 原子守恒下的原子经济直接决定了原材料的成本。 从“成本优势”的角度来看，合成生物学的首要原则是为了实现原子经济性，合成生物学菌株应该朝着尽可能提高原子利用率的方向发展。
以PHA合成为例，以石油为原料，通过“β-氧化”途径，与以葡萄糖为原料，通过“糖酵解”相比，可以实现100%的碳原子转化率。 葡萄糖途径的质量转化率的理论上限为47.7。 % 增加至润滑脂路径的 134%。 PHA的生物合成需要不同的碳源转化为各种羟酰辅酶A，然后PHAs聚合酶催化羟酰辅酶A的聚合反应合成各种PHA。
有几种途径可用于转化为羟酰辅酶A：
1）以糖为原料，通过糖酵解过程生成丙酮酸，然后转化为乙酰辅酶A，然后乙酰辅酶A还原酶催化立体选择性反应生成羟酰辅酶A，*后转化为PHA。 这条路是多种多样的。 天然菌株中发生的反应途径。
2）以油脂为原料，可以通过β-氧化途径或从头脂肪酸生物合成途径合成PHAs。 以油为原料与以葡萄糖为原料*大的区别首先是自然转化率的区别。 通过糖酵解途径，无论细胞生长的需要如何，理论上输入端的1摩尔葡萄糖()分子可以转化为*多1摩尔的PHA()。 ），相应的质量转化率为47.7%。
通过β-氧化途径，输入端1摩尔棕榈酸()可转化为4摩尔PHA()，对应质量转化率为134%。 此外，β-氧化可以完全阻断下游侧代谢，使100%的碳原子流向PHA。 以葡萄糖为原料合成PHA时，碳原子需要流向三羧酸循环过程，碳原子转化效率存在上限。
以葡萄糖价格4000元/吨计算，葡萄糖合成PHA的碳原子转化率以47.7%为上限，理论*高转化率下每吨原料成本为8400元/吨。 棕榈油价格8000元/吨。 以棕榈油为原料合成的PHAs质量转化率为134%。 以理论*高转化率生产1吨PHA自动化软件开发，成本约为5900元棕榈油。
根据上述计算过程，以石油为原料合成PHA的每吨理论原料成本比以葡萄糖为原料合成PHA的理论原料成本低30%。 如果我们考虑到维持菌株正常生长和阻断途径的问题，差距可能会进一步扩大。
2.2 基于**性原理设计反应路径——蓝晶微生物PHA的生产工艺
蓝晶微生物选择从底层原子守恒/转化效率出发，以石油为原料生产PHAs，并在江苏盐城实施一期5000吨产能建设。
目前，许多公司正在计划将PHA商业化。 在降解塑料领域，PHAs的性能和降解性优于其他材料。 成本是促销规模的重要决定因素。 在以降低成本为目标的过程中，企业在底层理念的选择上表现出绝对的差异。
蓝晶微生物基于“**原理”选择构建一种使用油作为生产原料的菌株。 其中一期5000吨产能建设已在江苏盐城实施。
我们认为，从“**原理”出发的思维方式和理念对于打造合成生物学3.0平台公司非常重要。 多类别合成生物菌株的构建过程彼此会有很大差异，但可以跨类别。 推动商业化成功，我们认为需要有一致的基本指导思想和出发点。
因此，我们看好蓝晶微生物成为平台公司的潜力。
3、迈向3.0过程中的技术路径探讨：数字化加速DBTL周期
在迈向合成生物学3.0的过程中，明确了从“**性原理”出发的指导思想后，我们将讨论具体实施的技术路径。
生命系统本身的复杂性以及人类基础研究知识的有限，使得完全实现理论上引导的菌种内部转化非常困难。 同时，我们应该从“**性原理”出发，而不是参考自然界的原始路径。 增加了菌株转化的难度。
在具体实践过程中，无法实现理论指导的应变转化过程，而是通过-Build-Test-Learn（DBTL）循环完成的循环优化过程。 技术应用的目的是尽可能提高DBTL循环的效率。 无论是“Bio （）”还是蓝晶微生物的【工业4.0×合成生物学】研发平台，都强调自动化和高通量。 转换和数据积累。
我们相信自动化的背后实际上是构建数字平台。 只有读出越来越多的有效数据，才能不断加速DBTL周期。 数字化是合成生物学迈向3.0过程中必要的技术储备。 下面以生物铸造技术平台为例，详细介绍如何在该平台上完成菌种转化，以及有哪些关键技术环节。
3.1 Bio ()平台上的菌种转化过程
Bio 的项目流程如下：
1）首先，针对合作伙伴的项目需求，与合作伙伴共同选择或受合作伙伴委托发展方向； 项目开发团队会参考“密码库”中的数据或者自然界中的其他数据来设计序列并进行标准化输出，输出的内容就是DNA序列，以上过程就是一个过程。
2）输出的DNA序列将交给DNA合成/构建团队首先按要求完成DNA合成，合成的DNA将被编译到细胞/菌株的基因组中。 对细胞/菌株的基因组进行编辑后，将对基因进行测序，以确保设计的序列正确编程到细胞/菌株中，上述过程就是Build过程。
3）对编程的细胞/菌株进行功能测试，检查它们是否满足初始要求。 上述过程就是Test过程。
4）读取上述过程中的所有数据，反馈到代码库，迭代优化改造方案，指导未来的DBTL流程。 DBTL过程的加速和吞吐量的提高依赖于自动化实验过程、软件适配和数据基础设施支持。
自动化贯穿整个实验过程，利用机器人、机械臂、导轨来代替实验操作员的操作，提高Build和Test过程的效率，并在Learn过程中读出更有效的数据进行反馈。
自动化关键实现：
1）替代实验室传统的手工练习，
2）反应小型化。 在此基础上，重点是数据读出来迭代更新下一步的设计，因此会加入大量的传感器设备来捕捉信息。
实现了多个实验操作单元（如移液、样品转移等）的自动化更换，同时完成了多个操作单元的自动化集成，可以更好地实现操作时间和精度的控制。 不同工段之间的顺序操作也通过机械导轨和机械臂连接。
反应的小型化将大大提高反应效率和通量。 例如，可以在纳升维度上操作液体，这大大缩短了将DNA编码成菌株或编码后对菌株进行测序的时间。 Echo声波移液工作站的工作饱和度也是一条生产线利用率的重要指标。
在菌株繁殖阶段，通常在小型生物反应器或多孔板中进行。 小型生物反应器需要满足多个并行发酵反应的实时监测和数据读出。 该过程也是由自动化设备完成，需要添加多个传感器。 。 在多孔板中进行的反应适合自动化过程。
在测试阶段，将应用质谱、液相色谱和高通量荧光探针等非合成生物学专用技术，但也会进行自动转换和集成。
在自动化硬件的基础上，需要自主开发自适应软件来共同执行功能。
合成生物学自动化系统的构建具有很强的专用性，因此软件专用程度也很高，需要合成生物企业自行开发。 有专门的软件团队，除了具备软件编程的技术能力外，还具备生物学知识基础，能够了解软件开发过程的需求。
该软件不仅可以操作自动化系统执行功能焦玉鹏：合成生物学1.0~3.0——合成、内涵及价值的再思考，还可以自动存储和解释数据，*终完成指导未来DBTL流程的“代码库”的构建。
数字基础设施建设需要大容量和足够的灵活性。
大容量和灵活性在数字基础设施设计的建设中通常是矛盾的，但合成生物学所需的数字基础设施需要同时具有大容量和灵活性。
在建设数字基础设施时，很明显合成生物学项目将涉及大量数据，并且数据量会逐年增加，因此需要根据未来数据容量预期来设置。 灵活性程度通常需要扩展现有的数字基础设施。
3.2 蓝晶微生物构建【工业4.0×合成生物学】OS技术平台
蓝晶微生物在数字化平台建设上推出OS（）平台，已完成柔性自动化实验平台（）、超高通量发酵平台（）和智能云数据系统（）三大模块的部署，覆盖合成生物学 DBTL 四 三个环节。
与代工厂的自动化软硬件数字基础设施部分相比，智能云数据系统更类似于代码库。
灵活的自动化实验平台（）和超高通量发酵平台（）不仅可以提高实验过程的速度/通量，还可以构建数字化实验流程，旨在读出更多有效的数据。
实验过程基本完成自动化操作。 同时，在软件方面，蓝晶微生物还完成了完全自主开发的工业软件设计，可以轻松实现实验流程的设计和多任务规划。
这是菌株高通量设计和构建能够及时进行的保证，而不会成为限速步骤。 并行自动化发酵罐还将集成传感器，读取大量数据，指导后续发酵过程。 同时，基于未来积累了足够的发酵数据，蓝晶微生物希望利用计算机有效模拟小试和中试过程。
3.3 数字平台与“摩尔定律”在合成生物学领域的迭代优势
合成生物学3.0构建的数字化平台具有迭代创新的特点，能够体现先发优势。
从自动化平台的建设、软件的编写、数字基础设施固定资产的投入，到类似于“代码库”的数据库的积累，都体现了迭代创新和先发优势的特点。
从头开始构建自动化平台需要兼容各种外部仪器和完整的端到端连接。
由于合成生物学实验操作个性化，因此需要基于自动化平台从头开始编写软件。 数字基础设施的固定资产投资在开始建设平台时需要明确的要求。
自动化平台硬件、软件和数字基础设施是一个统一的整体。 他们需要完成从菌种设计（）、构建（Build），到并行高通量发酵，再到菌种性能测试（Test）的通量协作。
“代码库”的积累是通过DBTL的不断循环来完成的，而DBTL循环效率的提高会加速“代码库”的积累，因此是一个具有“飞轮效应”的过程。 而且，自动化平台的建设方式应该是渐进式的投资。 当初始吞吐量未完全匹配时，就会呈现“木桶效应”，整体利用率会受到限速步骤的限制，从而达不到目标行业回报。
数字平台对人才的要求很高，需要多背景的人才。
从研发部门可以看出，菌种建设过程从前到后，“代工厂”和“码库”需要涉及生物专业、自动化专业、软件专业、数据IT、IP专利等方面的人才，人才储备和培训是合成生物学3.0企业的重要壁垒。
与芯片制造领域的“摩尔定律”相比，“合成生物学摩尔定律3.0”正在被验证。
对比芯片制造领域的摩尔定律：“集成电路芯片上集成的电路数量每18个月增加一倍”。 在合成生物学领域，合成生物学摩尔定律正在被验证，被称为“摩尔定律”的共同创始人之一——汤姆。
“定律”具体是指代工厂单位时间内的运行测试次数每年增加两倍，每年单位研发/运营成本降低50%。 剔除2020年COVID-19疫情的影响，这一点已连续五年得到验证。
合成生物学3.0具有飞轮效应。
合成生物3.0的企业，无论是选择制造产品还是提供解决方案，都会因先发优势和类似摩尔定律的特性而产生飞轮效应。
当项目在自动化平台上不断积累，单个项目的成本就会降低，进一步提高客户价值（做产品公司会降低产品成本，增加竞争力），进一步可以获得更多的项目，更多的项目就会推广优化代码库/数据库，进一步提高项目的成功率，从而进一步提高客户价值（进一步强化产品公司的整体产品竞争力），*终完成飞轮完整周期。
4、探索合成生物学3.0迈进过程中的机遇
在合成生物学1.0中，企业应该回归产品本身的逻辑（比如是否处于循环底部、产品能否开辟新的应用场景等）； 在合成生物学2.0中，企业必须拥有一定的行业机会，通过合成生物学生产方法展现竞争优势。 抓牢; 而在迈向合成生物学3.0的过程中，还有大量的行业机会有待挖掘。
我们认为，在迈向合成生物学3.0的过程中，存在两大类行业机会：
1）合成生物学3.0公司本身可能有潜力成为合成生物学3.0企业；
2）合成生物“卖水者”：产业链中能够为合成生物3.0企业提供服务的企业，如DNA合成等服务企业； 或合成生物学3.0公司的设备、仪器和耗材供应商。
4.1 合成生物学3.0 公司本身：以“创造万物”为愿景出发，未来空间巨大
合成生物学3.0公司本身就是一家我们认为或许能够实现“创造万物”愿景的企业，潜力巨大。
判断一家合成生物3.0公司的潜力，需要根据公司的意图和技术路径来判断。
企业要成为合成生物学3.0企业，首先需要从基本原理入手，然后注重数字化平台建设和人才储备。
我们认为合成生物学3.0公司可以作为标杆，在拟收购后将进一步扩大其数字平台能力。
在国内的创业公司中，你可以找到蓝晶微生物这样的3.0公司。 同时，关注跟踪合成生物学2.0企业向3.0的转型过程，如华恒生物内部设立的合成生物学研究院。
4.2 合成生物3.0企业“卖水者”：服务商和仪器设备供应商的行业机会
合成生物学3.0企业所需的服务或仪器设备面向高通量、小型化。 所需服务主要包括DNA合成、单细胞多组学表征服务等。例如，DNA合成服务是从战略合作伙伴Twist购买的。
合成生物学3.0企业所需的DNA合成量远远超过制药等传统领域，因此对通量和降低成本的要求更高。 Twist预计2022年来自合成生物学领域的营业收入为70-7200万美元，占其总收入的37%。
DNA合成本身正在经历技术迭代。 Twist是喷墨打印技术的代表。 The new of DNA is also with . Ansa, , DNA, etc. At the same time, there are DNA such as , , , etc.
is that the core is to sort cells an , cells into "small rooms" that count tens of for and multi-omics or . , the of and the of , the can a of cell , such as the , size, rate, etc. of cells in each "room".
After of and , the can also cells for . The ultra-low makes cell and more and . There is a start-up Caike that is -cell multi-omics .
3.0 The 's , and often with the life field, and can open up its space.
The , , and used in the (), ( level sonic ), ( ), etc.
The life giant has a "one-stop for ", , , and other .
In terms of , the MGI is on its ; , , , , and for in other ; there are in the field. , , , etc. have small and have clear for , such as Dibil .
5. Risk
Risks if R&D falls short of : is an . If R&D falls short of , it will pose risks to .
Risks if the falls short of : After the basic of , if the falls short of , it will pose risks to the .
risks: is a of , so there are risks.
chain risk: 3.0 have for and , so there are chain risks.
————————————————————
